Саркоматоидная недифференцированная карцинома в сочетании с крупноклеточной нейроэндокринной карциномой поджелудочной железы (Клиническое наблюдение)

Введение и методы

Смешанная нейроэндокринная-ненейроэндокринная опухоль (СННО, MiNEN) - редкий вид злокачественной эпителиальной опухоли сложного строения, в которой нейроэндокринный компонент опухоли сочетается с ненейроэндокринным, каждый из которых четко различается по морфологии и иммунофенотипу.

Долгое время не было определенной терминологии и четких критериев, позволяющих однозначно верифицировать эту разновидность опухолей. Предметом споров также оставался вопрос о процентном соотношении компонентов опухоли, так как второй компонент мог быть представлен в малом объеме. В 2000 году в третьем издании классификации опухолей органов пищеварительной системы Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) был предложен термин «смешанная протоковая-эндокринная карцинома», которая рассматривалась, как один из гистологических подтипов протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. В следующем издании этой классификации 2010 года была выделена отдельная группа опухолей, которая была названа «смешанная аденонейроэндокринная карцинома» (mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC). Уже в этом издании указывалось на необходимость четкого разделения компонентов опухоли по морфологии и иммунофенотипу. Кроме того, был предложен минимальный порог в 30%, который должен был занимать один из компонентов опухоли, чтобы считаться смешанной [1].

Однако так как ненейроэндокринный компонент не обязательно является аденокарциномой, как, впрочем, и оба компонента опухоли могут не являться карциномой, то в 2016 году в пятом издании классификации ВОЗ был предложен термин «смешанная нейроэндокринная-ненейроэндокринная опухоль» (mixed neurocrine-nonneuroendocrine neoplasm, MiNEN) [2].

Концептуально СННО - это два самостоятельных заболевания и эффективность диагностики и лечения зависит от структурного характера каждой опухоли. Так как опухолевая масса состоит из двух разных компонентов существуют трудности первичной диагностики - первоначально опухоль может трактоваться как нейроэндокринная или как ненейроэндокринная, а не смешанная.

Данное клиническое наблюдение представляет собой редчайшую комбинацию высоко агрессивной недифференцированной саркоматоидной карциномы и крупноклеточной нейроэндокринной карциномы.

Клиническое наблюдение. Пациентка Ш., 64 лет, обратилась в наше учреждение в начале мая 2023 года. Месяц ранее пациентка перенесла эпизод механической желтухи, в связи с чем была выполнена эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, папиллосфнктеротомия, стентирование общего желчного протока.

В ходе первичного обследования в апреле 2023 года выполнено КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза с внутривенным контрастированием, по результатам которого определено кистозно-солидное образование головки и шейки поджелудочной железы, наиболее вероятно нейроэндокринная опухоль, а также кистозно-солидное образование S7 печени, расположенное в устье правой печеночной вены (рис. 1-3). Была выполнена эндосонография гепатопанкреатобилиарной зоны (Эндо УЗИ), по данным которой определяется кистозно-солидное образование головки поджелудочной железы с развитием панкреатической гипертензии, картина наиболее соответствует нейроэндокринной опухоли с кистозной трансформацией.

По данным цитологического исследования пункционного материала, полученного при Эндо УЗИ, картина соответствует злокачественному новообразованию, вероятно неэпителиального генеза. Выполнено иммуногистохимическое исследование: морфологическая картина вероятно соответствует опухоли неэпителиального характера, однако нельзя исключить недифференцированную аденокарциному. Из дифференциального ряда можно исключить эпителиальную и нейроэндокринную опухоль. Исследованные уровни онкомаркеров: СА 19-9 - 891 ЕД/мл (референсный интервал 0-37 ЕД/мл), хромогранин А 162,23 мкг/л (референсный интервал 0-100 мкг/мл).

При повторном выполнении КТ через месяц отмечено увеличение размеров как образования в поджелудочной железе, так и очагов в печени (рис. 2,3).

Пациентка обсуждена на онкологическом консилиуме: учитывая отсутствие инструментальных и морфологических данных за протоковую аденокарциному, отсутствие возможности полноценной морфологической верификации опухоли и, соответственно, проведения соответствующей химиотерапии, онкологическим консилиумом принято решение о выполнение хирургического вмешательства в объеме - диагностическая лапаротомия, биопсия образования печени. Определение дальнейшей тактики по результатам срочного гистологического исследования.

При интраоперационной ревизии обнаружено, что в IV, VIII и I сегментах печени определяются очаговые образования, предположительно метастатического характера, размерами 2, 4 и 1 см соответственно. В проекции головки поджелудочной железы определяется большая опухоль размерами до 7 см.

Первым этапом с диагностической целью выполнена резекция очагового образования IV сегмента печени в пределах здоровых тканей. По данным срочного гистологическое исследования в материале имеется метастаз нейроэндокринной опухоли. Учитывая этот факт, решено выполнить циторедуктивную операцию в объеме панкреатодуоденальной резекции (ПДР) с атипичной резекцией очагов в печени.

Произведена атипичная резекция метастатических очагов VIII и I сегментов печени в пределах здоровых тканей. Выполнена пилоросохраняющая ПДР, при этом во время мобилизации панкреатодуоденального комплекса выявлено, что опухолевая инфильтрация распространяется на латеральную и заднюю стенки воротной вены. Выполнена резекция сегмента воротной вены на протяжении 1,5 см с восстановлением ее непрерывности анастомозом конец в конец.

Реконструктивный этап операции выполнен с последовательным формированием на одной петле тонкой кишки панкреатоеюноанастомоза (duct-to-mucosa), однорядного гепатикоеюноанастомоза конец-в-бок и однорядного дуоденоеюноанастомоза.

Время операции составило 540 мин, кровопотеря 1000 мл.

В связи с объемом и длительностью операции послеоперационный период на протяжении первых суток протекал тяжело и сопровождался явлениями постгеморрагической анемией средней степени тяжести, коагулопатией, ОПН-RIFLE-I, метаболическими нарушениями, гастростазом типа А по ISGPS, что потребовало проведение лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии в течении 5 суток.

На фоне проводимой консервативной терапии отмечена положительная динамика в виде нормализации лабораторных и инструментальных показателей. Дренажи из брюшной полости удалены на 4 и 6 сутки. Заживление послеоперационной раны прошло первичным натяжением.

Пациентка выписана на 12-е сутки после оперативного вмешательства в удовлетворительном состоянии.

Результаты

По данным гистологического исследования в структуре опухоли преобладали участки саркомоподобного строения из клеток с полиморфными гиперхромными ядрами, дисперсным хроматином, высокой митотической активностью (48 митозов в 2 кв. мм опухоли). Опухолевые клетки местами образовывали плотноклеточные разнонаправленные пучки саркоматоидного вида. Наряду с этим, обнаруживались небольшие участки отчетливого эпителиального строения с образованием солидно-трабекулярных и железистоподобных структур (рис. 4). В данных участках опухоли определялось до 20 митозов на 2 кв. мм опухоли.

При иммуногистохимическом исследовании клетки опухоли обнаруживали экспрессию Chromogranin A (рис. 5а), Synaptophysin, CD56, Cytokeratin 7 (рис. 5б) в участках опухоли железистоподобного и солидно-трабекулярного строения. В участках опухоли саркоматоидного строения выявлена экспрессия Vimentin (рис. 5в). Экспрессия PanCytokeratin обнаружена в участках солидно-трабекулярного и железистого строения, а также в участках саркоматоидного строения (рис. 5г).

Таким образом, опухоль головки поджелудочной железы имела строение смешанной нейроэндокринной-ненейроэндокринной опухоли (MiNEN), представленной преимущественно структурами саркоматоидной недифференцированной карциномы (70% опухоли), с наличием структур крупноклеточной нейроэндокринной карциномы (30% опухоли). Опухоль размерами 6,5×6,0×4,5 см, врастала в стенку воротной вены. В 16 регионарных лимфатических узлах без метастазов. Метастазы в правой и левой долях печени представлены структурами крупноклеточной нейроэндокринной карциномы: рТ3 рN0(0/16) pМ1(HEP); М8154/3; Pn1, L1, V1, R1.

В послеоперационном периоде по решению онкологического консилиума пациентке была назначена адъювантная химиотерапия по схеме ЕС (Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед.). Проведено 2 цикла. При контрольном обследовании на КТ отмечается прогрессирование заболевания в виде появления метастаза в VI-VII сегментах печени. В динамике через месяц по данным КТ - дальнейшее прогрессирование в виде множественного метастатического поражения печени.

Несмотря на проводившееся лечение через 3,5 месяца после операции констатирован летальный исход от прогрессирования основного заболевания.

По данным анализа лечения 767 больных с СННО худшие результаты общей выживаемости показывают пациенты с локализацией опухоли в гепатопанкреатобилиарной зоне, низкой степенью дифференцировки и наличием отдаленных метастазов, без оперативного вмешательства. Также сообщается о крайне неблагоприятных результатах при отсутствии хирургического удаления опухоли [3].

Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (КНК). Встречаемость КНК составляет 0,01 до 1,8 случаев на 100000 человек по данным различных регистров. Наиболее часто (в 48% случаев) она встречается в легких. Частота КНК в поджелудочной железе составляет 9%. Как правило опухоль с локализацией в ЖКТ выявляется у белых мужчин старше 60 лет [4]. Опухоли как правило выявляются уже на IV стадии заболевания. По данным ряда авторов для пациентов с низкодифференцированными нейроэндокринными карциномами медиана общей выживаемости составляет от 5,7 до 13,5 месяцев [5,6].

Саркоматоидная недифференцированная карцинома (СНК). По классификации Всемирной Организации Здравоохранения СНК является крайне редким вариантом рака поджелудочной железы. Как правило опухоль развивается у пациентов старше 60 лет, у мужчин и женщин в равной степени [7]. По данным исследования Feng L. и соавт., проанализировавших результаты лечения 23 больных с СНК выявлено, что медиана выживаемости пациентов с отдаленным метастазами составила 6,29 месяцев, а общая выживаемость у прооперированной когорты больных - 9 месяцев. При наличии инвазии в мезентерико-портальный ствол выживаемость составляет всего 3 месяца [8].

Обсуждение

Смешанные нейроэндокринные-ненейроэндокринные опухоли (СННО) являются редкой опухолью, состоящей из двух гистологически разных по структуре опухолей, одна из которых имеет нейроэндокринную дифференцировку. Наиболее часто СННО диагносцируются у европеоидной расы, в возрасте от 50 до 70 лет. Локализуются опухоли наиболее часто в червеобразном отростке, ободочной и прямой кишке. Менее 10% случаев приходится на органы передней кишки [3].

В представленном случае составом опухоли явились саркоматоидная недифференцированная карцинома и крупноклеточная нейроэндокринная карцинома. Оба гистологических варианта опухоли индивидуально крайне редки и их выявление сопряжено с негативным прогнозом выживаемости.

В представленном нами наблюдении была попытка использовать для лечения пациентки все возможные и имеющие перспективу на сегодняшний момент методы как хирургического, так и лекарственного лечения. Но несмотря на это, ввиду крайне редкого сочетания двух не часто встречающихся опухолей, с агрессивным течением, продолжительность жизни пациентки составила всего 4,5 месяца.

Заключение

Смешанные нейроэндокринные-ненейроэндокринные опухоли имеют ряд диагностических сложностей ввиду того, что они могут мимикрировать под нейроэндокринные опухоли. Достоверно установить диагноз возможно только после кор-биопсии или полноценного исследования удаленного операционного материала. Из-за редкости и сложности диагностики, как правило, диагноз смешанная нейроэндокринная-ненейроэндокринная опухоль устанавливается ретроспективно. Из-за диагностических трудностей может быть выбрана неадекватная тактика лечения. Редкая встречаемость смешанной нейроэндокринной-ненейроэндокринной опухоли и большое разнообразие гистологических вариантов до сих пор не позволяет сформировать стандартизированный протокол их лечения.