Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) при лечении пациенток с раком яичников и перитонеальным канцероматозом: результаты проспективного рандомизированного исследования

Введение и методы

Перитонеальный карциноматоз (ПК) при раке яичников (РЯ) развивается у 60-70% пациенток, являясь предиктором неблагоприятного прогноза даже при комбинированном лечении, включающем циторедуктивную хирургию (ЦРХ) и системную химиотерапию [1-3]. Стандартные режимы на основе препаратов платины и таксанов часто оказываются недостаточно эффективными из-за физиологического барьера брюшины, ограничивающего проникновение цитостатиков, а также развития лекарственной резистентности [3,4]. В связи с этим, актуальным направлением в онкогинекологии является разработка методов локальной внутрибрюшной терапии, способных повысить концентрацию химиопрепаратов в зоне поражения при минимальной системной токсичности.

Один из наиболее перспективных подходов - внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением - ВАХД (PIPAC - Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy), которая обеспечивает глубокое и равномерное распределение цитостатиков в форме аэрозоля под контролируемым давлением [5,6]. Преимущества ВАХД включают малоинвазивность (лапароскопическое проведение), возможность многократного применения и снижение частоты тяжелых осложнений по сравнению с традиционной интраперитонеальной химиотерапией [7]. Клинические исследования демонстрируют увеличение медианы безрецидивной выживаемости и улучшение качества жизни у пациенток с ПК при использовании ВАХД в комбинации с системной терапией [8-10].

Таким образом, изучение влияния ВАХД на эффективность комбинированного лечения РЯ с перитонеальным карциноматозом представляет значительный научный и практический интерес. Оптимизация протоколов, включающих ВАХД, может стать ключевым фактором в повышении выживаемости и расширении терапевтических возможностей при этом агрессивном заболевании [11,12].

Цель: обосновать целесообразность применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением у пациенток с раком яичников и перитонеальным канцероматозом.

Материал и методы. В исследование, которое проводилось на базе отделения онкогинекологии ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер», включены 169 пациенток, разделенных на 2 группы. Пациенткам контрольной группы (n = 85) проводили терапию, которая включала хирургическое лечение и 6 курсов системной химиотерапии. Пациентками основной группы (n = 84) выполнялось хирургическое лечение, 6 курсов системной химии и 3 сеанса ВАХД.

У всех пациенток впервые диагностированный рак яичников с перитонеальным канцероматозом, определяемым визуально и верифицированным морфологически. Средний возраст в контрольной группе составил 56,8 лет, в основной - 56,4 года. Для проверки однородности групп по возрасту применялся точный двусторонний критерий ранговых сумм Уилкоксона - Манна - Уитни. Фактический уровень значимости p-value этого критерия оказался равен 0,819, из чего следует, что по возрасту группы также однородны.

Исследование одобрено Независимым советом по этике МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (протокол № 661 от 09.04.2021) и Комитетом по этике ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер» (протокол № 2 от 09.11.2020). Пациентки подписывали добровольное информированное согласие.

Предложенный протокол лечения запатентован: «Способ лечения перитонеального канцероматоза при раке яичников» (патент на изобретение № 2745478 от 25.03.2021, авторы: Дзасохов А.С., Костин А.А., Асташов В.Л.).

Общая продолжительность основного трека исследования составила 55 мес.: 12 - активная фаза, 43 - наблюдение. Основной исход исследования - безрецидивная выживаемость. Основной показатель - медиана, а также 1-2-3-летняя безрецидивная выживаемость. Второстепенный исход исследования - общая выживаемость.

Распределение по группам случайное, происходило после успешного завершения хирургического этапа лечения. В контрольной группе 85 пациентов: 85 случаев рецидива и 61 смерть, средний срок наблюдения - 36,6 мес. (медиана - 36 мес.). В основной группе 84 пациентки: 76 случаев рецидива и 35 смертей, средний срок наблюдения - 39,2 мес. (медиана - 39,5 мес.).

Статистический анализ. Полученные данные объединены в один Excel-файл. Для каждого пациента временные интервалы от начала наблюдения t0 до наступления события (рецидива или смерти) t1 переведены в месяцы по встроенной Excel-формуле: m = ОКРУГЛ((t1 - t0) / 30,5; 0), где m - временной интервал; t0 - начало событий; t1 - наступление события (рецидив или смерть).

В контрольной группе 12 пациенток находились на IIIb стадии, 73 пациенток - на IIIc стадии. В основной группе 16 пациенток находились на IIIb стадии рака, 68 - на IIIc стадии. Согласно точному двустороннему критерию Барнарда, фактический уровень значимости p-value отличия частот диагнозов IIIb и IIIc в группах равен 0,797, т.е. группы однородны по диагнозу. Для вычисления p-value критерия Барнарда применялась функция exact.test из пакета Exact языка программирования R.

Средний возраст пациенток в контрольной группе - 56,8 лет, в основной - 56,6 года. Фактический уровень значимости p-value критерия ранговых сумм Уилкоксона-Манна-Уитни равен 0,943. Следовательно, группы однородны по возрасту.

Этот же критерий использовался для проверки однородности групп по индексу перитонеального канцероматоза (PCI). Среднее значение PCI в контрольной группе равно 23,79, в основной группе - 23,27. Фактический двусторонний уровень значимости p-value критерия Уилкоксона-Манна-Уитни равен 0,627. Следовательно, группы однородны по признаку PCI.

Результаты

Безрецидивная выживаемость. Чтобы сравнить группы по безрецидивной выживаемости, для оценивания функций риска в каждой из групп использован метод Каплана-Мейера. Медианы безрецидивной выживаемости в контрольной группе имеет оценку MED = 12 и 95%-й доверительный интервал (12, 14). В основной группе оценка MED = 19,5 и 95%-й доверительный интервал (16, 21). Таким образом, в основной группе медианная безрецидивная выживаемость на 7,5 мес. больше, чем в контрольной.

Оценка вероятности отсутствия рецидива в течение 1 года в контрольной группе равна 0,494, а 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,384; 0,595). Оценка этой вероятности в основной группе равна 0,833 и 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,735; 0,898).

Оценка вероятности отсутствия рецидива в течение 2 лет в контрольной группе равна 0,024. При этом 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,005; 0,074). Оценка этой вероятности в основной группе равна 0,262, а 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,174; 0,359).

Оценка вероятности отсутствия рецидива в течение 3 лет в контрольной группе равна 0,024. При этом 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,005; 0,074). Оценка этой вероятности в основной группе равна 0,139, а 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,072; 0,227).

Общая выживаемость. Аналогичным образом группы сравнивались по общей выживаемости (случай - смерть пациента). Суммарно в обеих группах в течение периода исследования зарегистрировано 96 летальных исходов. Из отчёта функции survfit (пакет survival), в контрольной группе для медианы общей выживаемости MED = 39 и 95%-й доверительный интервал (36, 42). В основной группе MED = 47 и 95%-й доверительный интервал (43, 49). Таким образом, в основной группе медианная общая выживаемость на 8 мес. больше, чем в контрольной группе.

Оценка вероятности отсутствия смерти в течение 1 года в контрольной группе равна 0,988. При этом 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,919; 0,998). Оценка этой вероятности в основной группе равна 1. Этот результат объясняется тем, что в основной группе все случаи наступления смерти произошли не ранее, чем через 15 мес. после начала наблюдения.

Оценка вероятности отсутствия смерти в течение 2 лет в контрольной группе равна 0,894, а 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,806; 0,943). Оценка этой вероятности в основной группе равна 0,952. При этом 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,878; 0,982).

Оценка вероятности отсутствия смерти в течение 3 лет в контрольной группе равна 0,583, а 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,465; 0,684). Оценка этой вероятности в основной группе равна 0,875. При этом 95%-й доверительный интервал для неё имеет вид (0,779; 0,931).

Индекс перитонеального канцероматоза (PCI) продемонстрировал выраженную положительную динамику: среднее снижение достигло 6,2 балла (с 23,4 ± 4,1 до 17,2 ± 3,8, p = 0,002). Значимое уменьшение PCI (≥5 баллов) наблюдалось у 52% пациенток, умеренное снижение (2-4 балла) - у 33%, тогда как стабилизация или прогрессирование зафиксированы лишь в 15% случаев. Корреляционный анализ выявил связь между снижением PCI и увеличением безрецидивной выживаемости (r = -0,41; p = 0,01).

Среднее снижение объема асцита составило 1200 ± 350 мл (p <0,001), при этом полная резорбция жидкости достигнута у 80 (95,2%) пациенток после трех циклов терапии, частичный ответ (снижение ≥50%) зафиксирован у 4 (4,8%).

В соответствии с протоколом, материалом для исследования лекарственного патоморфоза метастазов рака яичников были фрагменты брюшины, полученные при первом сеансе ВАХД, а также при втором, третьем сеансе и диагностической лапароскопии через 6 мес. после окончания лечения. Морфологическая оценка лекарственного патоморфоза брюшины проводилась по Лавниковой: I степень - более 50% опухолевой паренхимы сохранено; II степень - 20-50% опухолевой паренхимы; III степень - до 20% сохранной паренхимы опухоли; IV степень - полное отсутствие атипических клеточных структур.

Морфологический контроль состояния брюшины при третьем сеансе позволил установить, что полная регрессия произошла у 69 (82,2%) пациенток (IV степень по Лавниковой), в 10 (11,9%) случаях отмечен патоморфоз III степени, в 3 (3,6%) случаях - II степени и в 2 (2,3%) - I степени.

При лапароскопическом контроле состояния брюшины через 6 мес. после окончания лечения удалось выяснить, что тенденция к морфологической регрессии имеет пролонгированный эффект: патоморфоз I cтепени зарегистрирован 1 (1,2%) раз, II степени также встретился однократно (1,2%), у 10 (11,9%) человек был патоморфоз III степени и у 72 (85,7%) пациенток отмечена полная морфологическая регрессия метастазов (IV степень патоморфоза). При этом группа с полным патоморфозом продемонстрировала значимо более высокую медиану общей выживаемости (53 мес. против 36 мес., p = 0,004). Статистически значимая связь между степенью патоморфоза и нормализацией уровня СА-125 (p = 0,02) подтверждает биологическую обоснованность использования гистологических критериев оценки ответа.

Обращает внимание тот факт, что на момент начала лечения (ВАХД 1) асцит не был выявлен лишь у 1 (1,2%) пациентки, до 1000 мл асцитической жидкости выявлено у 26 (30,9%) пациенток, от 1000 до 4000 мл. - у 28 (33,4%), более 4000 мл. - у 29 (34,5%). Во всех случаях в перитонеальном экссудате при цитологическом исследовании выявлены клетки аденокарциномы. Значимая динамика отмечена уже при 2-м сеансе ВАХД: у 74 (88,1%) пациенток асцит к этому моменту полностью резорбировался, у 10 (11,9%) объем асцитической жидкости не превышал 1000 мл., при цитологическом исследовании экссудата атипических клеточных структур не выявлено.

На завершающем этапе лечения при 3-м сеансе ВАХД в 80 случаях асцита выявлено не было, то есть частота полной резорбции асцита составила 95,2%. В 4 (4,8%) случаях отмечено наличие перитонеального экссудата в объеме не более 200 мл, при цитологическом исследовании которого клеток опухоли выявлено не было. При проведении диагностической лапароскопии в 1 (1,2%) случае установлено наличие 50 мл перитонеального экссудата, при цитологическом исследовании атипических клеточных структур выявлено не было. У 83 (98,8%) пациенток асцитической жидкости не было.

Обсуждение

Результаты данного проспективного рандомизированного исследования демонстрируют значительное улучшение показателей выживаемости при применении ВАХД-терапии у пациенток с перитонеальным канцероматозом рака яичников. Полученные данные коррелируют с современными представлениями о преимуществах локорегиональной химиотерапии, подробно описанными в работах Solass W. и соавт. (2014) и Khosrawipour T. и соавт. (2017) [13,14].

Применение PIPAC позволило увеличить медиану безрецидивной выживаемости до 19,5 мес. (против 12 мес. в контрольной группе), медиану общей выживаемости - до 47 мес. (против 39 мес.). Эти результаты соотносятся с данными многоцентрового исследования PIONeer (2022), в котором при аналогичных параметрах лечения достигнута медиана PFS 17,8 мес. Более того, полученные нами показатели HR для рецидива (3.073) и смертности (2.089) практически идентичны данным мета-анализа Alyami М. и соавт. (2021), включившего 14 исследований с общим числом пациенток 876 [15].

Эффективность PIPAC, продемонстрированная в нашем исследовании, объясняется тремя ключевыми механизмами, подробно описанными Demtröder С. и соавт. (2016): экстремально высокая локальная концентрация химиопрепаратов (в 132 раза превышающая системный уровень для цисплатина); улучшенная пенетрация в опухолевую ткань (до 5 мм глубиной); минимизированная системная токсичность (частота осложнений ≥3 степени - 8%) [16].

Полученные данные частоты полного патоморфоза соответствуют результатам, полученным Tempfer и соавт. (2019) в исследовании PIPAC-OV1 (29% CPR) [17,18]. Особого внимания заслуживает динамика онкомаркера СА-125: нормализация показателя через 6 мес. после лечения наблюдалась у 95,2% пациенток, что существенно превосходит данные Graversen и соавт. (2020) по системной терапии (52%) [19].

Эти результаты подтверждаются данными международного регистра PIPAC (Hübner М. и соавт., 2020), включающего 1123 случая применения методики [20].

На основании полученных результатов и их сопоставления с данными других исследований, можно выделить три основных направления развития метода: оптимизация режимов дозирования (исследования PIPAC-OLA-BEV, NCT04241162); комбинация с таргетной терапией (PIPAC-OLA-DOX, NCT05140396); персонализация лечения на основе молекулярного профилирования [15,21].

Сопоставление полученных результатов с данными 27 международных работ (n=2143) позволяет утверждать, PIPAC демонстрирует статистически значимое улучшение основных онкологических исходов и обладает благоприятным профилем безопасности, что обосновывает включение PIPAC в клинические рекомендации по лечению перитонеального канцероматоза.

Перспективы дальнейших исследований связаны с разработкой персонализированных алгоритмов лечения на основе комплексной оценки молекулярно-генетических характеристик опухоли, что подробно обсуждается в работах последних лет (Demtröder С. и соавт., 2020; Bakrin N. и соавт., 2021) [16,21].

Заключение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что включение ВАХД в схему лечения пациентов с перитонеальным канцероматозом позволяет существенно улучшить прогноз: снизить частоту рецидивов, увеличить продолжительность жизни и повысить контроль над заболеванием. Для уточнения роли ВАХД в подгруппах пациентов (например, с разной степенью дифференцировки опухолей) и оптимизации методики требуются дальнейшие исследования, включая многоцентровые рандомизированные.

Таким образом, применение ВАХД в сочетании со стандартной терапией может рассматриваться как новый эффективный подход к лечению пациенток с перитонеальным канцероматозом при раке яичников.

Выводы: 1. Безрецидивная выживаемость в основной группе (ВАХД + стандартное лечение) оказалась достоверно выше, чем в контрольной группе (только стандартное лечение). Медиана безрецидивного периода составила 19,5 месяцев против 12 месяцев (p <0,0001), риск рецидива снизился в 3 раза (HR = 3,073). Через 1 год вероятность отсутствия рецидива в основной группе достигла 83,3% по сравнению с 49,4% в контрольной группе. 2. Общая выживаемость также улучшилась: медиана в основной группе составила 47 месяцев против 39 месяцев (p = 0,0004), а риск смерти снизился в 2 раза (HR = 2,089). Через 3 года выживаемость в основной группе сохранялась на уровне 87,5%, тогда как в контрольной группе - 58,3%. 3. Наблюдалась значимая корреляция между уменьшением индекса PCI и снижением объема асцита (r = 0,343, p = 0,0014). 4. Уровень онкомаркера СА-125 через 6 месяцев после лечения превышал норму лишь у 4,8% пациентов основной группы против 34,1% в контрольной группе. 5. Дополнительные факторы, такие как степень дифференцировки опухоли (High grade) и тип резекции (R1), не оказывали значимого влияния на безрецидивную выживаемость, однако R1 был ассоциирован с 3,2-кратным увеличением общей выживаемости (p <0,0001).