Радиомика на основе компьютерной томографии для прогнозирования результатов периоперационной химиотерапии у пациентов с раком желудка (Обзор литературы)

Введение и методы

Рак желудка (РЖ) занимает пятое место в структуре онкологической заболеваемости в мире [1]. Наибольшее число случаев заболеваемости зарегистрировано в Китае, Японии и Индии [2]. Мужчины заболевают в 1,3 раза чаще женщин, пик приходится на возраст 65 лет [3]. За последние десятилетия наблюдается уменьшение количества диагностируемых случаев рака дистальных отделов желудка кишечного типа в основном благодаря улучшению качества продуктов питания, правильного их хранения, расширению доступа к чистой питьевой воде, а также эрадикации Helicobacter pylori (H. pylori) [3]. РЖ является полиэтиологичным заболеванием, одним из основополагающих факторов риска является инфицирование H. pylori, не последнюю роль наследственный фактор [1,4]. Важные факторы риска - алиментарные, а именно злоупотребление жареной, консервированной, соленой, маринованной, излишне пряной пищи; дефицит поступления витаминов и микроэлементов [4]. Не стоит забывать о растущей распространенности аутоиммунного гастрита и дисбиоза желудочного микробиома, что, вероятно, связано с более частым применением кислотоподавляющих препаратов и антибиотиков [5]. Существует также несколько более редких факторов риска, таких как лимфома из мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT-лимфома).

На сегодняшний день существует множество морфологических классификаций РЖ. Несмотря на то, что классификация P. Laurén [6] была разработана еще в 1965 году, она по-прежнему является общепризнанной и широко используется, выделяют 2 основных типа: кишечный [4] и диффузный, а также смешанный и неклассифицируемый подтипы [4]. Кишечный тип чаще всего встречается у пожилых пациентов (преимущественно у мужчин), в то время как диффузный - у молодых пациентов (преимущественно у женщин) [7]. Классификация Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) основана на специфических гистологических паттернах, которые наблюдаются и в других сегментах желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает более унифицированный подход, что отражено в актуальных отечественных клинических рекомендациях [4]. Также существует Японская классификация [8]. Помимо классификаций, основанных на морфологии опухоли, РЖ можно классифицировать с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ): выделяют четыре иммунофенотипа РЖ: кишечный, желудочный, смешанный и нулевой фенотип [7].

Лучевая диагностика. Согласно Российским Клиническим Рекомендациям [4], всем пациентам с РЖ рекомендуется выполнять компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным и пероральным контрастированием для оценки распространенности опухолевого процесса и планирования последующего лечения.

Компьютерная томография (КТ). Перед проведением КТ пациенту рекомендован голод не менее 6 ч, а также - достижение фармакологической гипотонии (10-20 мг бутилскополамина бромида, вводимого внутримышечно или внутривенно за 10-15 мин до исследования) [9], однако, на практике, последний метод, как правило, не применяется. Для достижения оптимального растяжения желудка наиболее часто используют воду, реже - воздух или метилцеллюлозу [9]. Обязательным пунктом является введение внутривенного контрастного препарата для визуализации стенок желудка. КТ-изображения должны быть получены как минимум в нативной фазе и примерно через 70 с после введения - оптимальное время визуализации РЖ. При достаточном растяжении стенки желудка (толщина до 3 мм) можно более достоверно оценить слизистую оболочку, которая при внутривенном контрастном усилении выглядит как гиперденсный тонкий слой с изоденсным мышечным слоем. Важно помнить, что стенка в области привратника выглядит утолщенной при сравнении с остальной частью желудка из-за более толстого мышечного слоя. Патологические изменения в желудке проявляются в виде локального или диффузного утолщения стенки (рис. 1).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) - в настоящее время МРТ при РЖ является, скорее, уточняющим методом, так как КТ остается методом выбора в лучевой диагностике (рис. 2). Однако возможность использования МРТ крайне ценна, особенно для пациентов с аллергией на йодсодержащие контрастные вещества, а также - пациентов с канцероматозом и мелкими метастазами в печени, зачастую невизуализируемыми на КТ [10].

Позитронно-эмиссионная томография, ассоциированная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) - в российских клинических рекомендациях отмечено, что при подозрении на метастатическое поражение по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения - с целью подтверждения M1 и определения показаний к хирургическому лечению или лучевой терапии, рекомендовано выполнение ПЭТ/КТ с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ) [4].

Периоперационная химиотерапия. В нашей стране [4,11] периоперационная химиотерапия (периХТ) рекомендована при опухолях cT>1Nлюбое и cTлюбое N+. Рекомендуемой схемой является режим FLOT (фторурацил плюс лейковорин, оксалиплатин и доцетаксел): 4 курса перед операцией, затем операция - через 4-6 недель после окончания четвертого курса, через 4-8 (но максимум через 12) недель после операции - проведение еще 4 курсов в режиме FLOT независимо от результатов лечебного патоморфоза. В исследовании Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC), проведенном в Великобритании, было показано, что у пациентов с РЖ ≥II стадии (M0), получавших периХТ (три цикла до и три цикла после операции эпирубицина, цисплатина и 5FU [ECF]), 5-летняя выживаемость составила 36% по сравнению с пациентами, которым проводилось только хирургическое лечение, 5-летняя выживаемость которых составила 23% [12]. Исследование, проведенное во Франции, показало, что у пациентов, получавших цисплатин-5FU с последующим хирургическим вмешательством, 5-летняя выживаемость составила 38% по сравнению с 24% в группе, подвергшейся только хирургическому лечению [13]. В Германии в 2019 году показали, что у пациентов с >T2 и/или N+, получавших лечение по схеме FLOT4, медиана общей выживаемости увеличилась до 50 месяцев по сравнению с 35 - у пациентов, получавших ECF/эпирубицин-цисплатин-капецитабин (ECX) [14].

Радиомика. Согласно анализу базы данных PubMed впервые термин «радиомика» был применен в 2012 году [15], когда авторы на примере солидных опухолей продемонстрировали, что последние обладают гетерогенностью на разных уровнях: генов, белков, клеток, микроокружения, тканей и органов, что открывает огромный потенциал для неинвазивной визуализации. Таким образом, авторы сформулировали определение «радиомика» - высокопроизводительное извлечение признаков из изображений, полученных в ходе исследований [15]. Эти признаки используют для построения клинических моделей, используемых в диагностике заболеваний и планировании лечения. Самое интересное, что пик публикуемых работ приходится на 2022-2023 годы (2829 и 3128 соответственно). В России активно проводятся работы по радиомике, например, при раке предстательной железы [16], при патологии плода [17], что лишь подтверждает актуальность данной темы.

Цель исследования: провести литературный обзор с целью анализа дизайна проводимых исследований, метода сегментации, выявления наиболее распространенных методов построения радиомических моделей.

Материал и методы. Осуществлен поиск научных публикаций в информационно-аналитической системе PubMed за 2018-2024 гг. по ключевым словам: (computed tomography) AND (gastric cancer) AND (radiomics) AND (chemotherapy), а также по ключевым словам: «perioperative chemotherapy», «FLOT», «computed tomography», «gastric cancer», «radiomics». Далее был произведен дополнительный поиск в информационно-аналитической системе Google Scholar, по ключевым словам: «perioperative chemotherapy», «flot», «computed tomography», «gastric cancer», «radiomics».

Результаты

По результатам проведённого анализа было отобрано 50 научных публикаций. После исключения аннотаций (2), статей с ограниченным доступом (19), и изучения полного текста статей (были удалены статьи, не связанные с тематикой литературного обзора - статьи, посвященные иммунотерапии рака желудка, а также работы, где авторы анализируют пациентов с распространенным раком желудка). Для итогового анализа было отобрано 13 статей, в которых авторы применяли радиомику для прогнозирования результатов химиотерапии у пациентов с местнораспространенным РЖ (таблица 1). Примечательно, что, по результатам поиска исследований, касающихся именно периХТ, по ключевым словам - обнаружена лишь одна статья. Ввиду этого был произведен дополнительный поиск в информационно-аналитической системе Google Scholar, по результатам которого была добавлена еще одна статья.

В отобранных 13 исследованиях (Wang W. и соавт., Chen W. и соавт., Li Z. и соавт., Chen Y. и соавт., Liu C. и соавт., Xu Q. и соавт., Xie K. и соавт., Mazzei M.A. и соавт., Song R. и соавт. и др.) размер выборок варьировал от 30 до 719 пациентов, преимущественно ретроспективный дизайн, КТ выполнялась в венозную фазу контрастирования (таблица 1).

На моменте экстракции признаков формируется огромное количество таковых, среди них необходимо выбрать наиболее значимые для построения радиомической модели. В нашей работе показано, что большинство авторов для построения модели более часто применяют метод регрессии лассо (LASSO, Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) - это вариация линейной регрессии, который, как правило, применяется для данных, демонстрирующих сильную мультиколлинеарность. LASSO использует сжатие коэффициентов (shrinkage), то есть процесс, в котором значения данных приближаются к центральной точке. Таким образом, и происходит исключение параметров. В работах Wang W. и соавт. [18] применяют именно метод регрессии Лассо. Chen W. и соавт. для создания модели используют и другие различные методы: случайный лес и метод опорных векторов (SVM), хотя в конечном итоге все равно выбор останавливается на LASSO [19]. Li Z. и соавт. [20] при отборе признаков применяли четыре метода, включая рекурсивное исключение признаков на основе Naive Bayes (RFE-NB), рекурсивное исключение признаков на основе случайного леса (RFE-RF), отбор с помощью фильтра на основе линейного дискриминантного анализа (SBF-LDA), для построения модели применяют метод LASSO. Chen Y. и соавт. [21] на первом этапе все значения радиомических признаков стандартизировали в соответствии с расстоянием до среднего значения, далее корреляции между радиомическими признаками и патологическим ответом проверялись с помощью одномерного анализа, были отобраны признаки с p-значением <0,05. Далее для уменьшения размерности данных использовался алгоритм машинного обучения по методу LASSO, после чего отбирались признаки с ненулевым коэффициентом. В конечном итоге вычислялся radscore путем линейного объединения коэффициентов признаков.

Liu C. и соавт. проверяли согласованность извлеченных радиомических признаков и отбирали таковые с коэффициентом внутриклассовой корреляции ≥0,80, затем отобранные признаки были нормализованы по формуле z = (x - среднее)/std, после чего был проведен корреляционный анализ признаков для устранения избыточности (порог 0,55), для дальнейшего снижения размерности также использовался метод LASSO [22]. Авторы других работ [23,24] для снижения сложности вычислений и предотвращения перебора также применяли метод LASSO. Xu Q. и соавт. разработали четыре модели машинного обучения прогнозированию, включая случайный лес (Random Forest), логистическую регрессию, линейный SVC (linear SVC, метод опорных векторов) и метод К-ближайших соседей (k Nearest Neighbors, или kNN). Xie K. и соавт. [26] в своей работе перед построением модели для выявления значимых признаков использовали подход relief selector. Song R. и соавт. для изучения стабильности извлеченных радиомических признаков использовали коэффициент меж- и внутриклассовой корреляции, признаки с p <0,01 затем были отсеяны с помощью U-теста Манна-Уитни, был проведен иерархический анализ на основе корреляции Спирмена, в результате чего и были исключены избыточные [27]. Chen Y. и соавт. в своем исследовании для генерации радиомических показателей и создания моделей выбрали Random forest (RF, случайный лес) [28], Sun K. и соавт. [29] с помощью метода опорных векторов и анализа главных компонентов отобрали значимые радиомические признаки в опухоли, связанные с ответом пациента на ХТ.

Показатели AUC построенных радиомических моделей во включённых исследованиях варьировали в диапазоне от 0,679 до 0,949, что демонстрирует умеренную и высокую прогностическую способность в зависимости от дизайна конкретного исследования.

Обсуждение

Количество исследований, посвященных радиомическому анализу на основе компьютерной томографии именно для прогнозирования результатов периоперационной химиотерапии при раке желудка, представляется ограниченным, вероятно, ввиду низкой степени доступности данных. По результатам поиска исследований, касающихся именно периоперационной схемы лечения, по ключевым словам была обнаружена лишь одна статья, что подчёркивает нишевый характер этой конкретной темы на фоне значительно большего числа работ, посвящённых радиомике при неоадъювантной химиотерапии рака желудка в целом.

Также нами было показано, что наиболее часто применяемый метод для построения радиомических моделей - LASSO-регрессия, что можно рассматривать как возможность стандартизации текстурного анализа в перспективе.

Заключение

В заключение хотелось бы отметить, что периоперационная химиотерапия - метод выбора у пациентов с резектабельным раком желудка. Было показано, что общая и безрецидивная выживаемость таких пациентов выше, чем у пациентов, подвергшихся только хирургическому лечению. Для оценки эффективности лечения используется, в том числе, компьютерная томография. По результатам нашего литературного обзора, количество исследований, посвященных радиомическому анализу на основе компьютерной томографии для прогнозирования результатов периоперационной химиотерапии при раке желудка, представляется ограниченным, вероятно, ввиду низкой степени доступности данных. Таким образом, целесообразны дополнительные исследования с целью изучения данной проблематики.